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神似“绝命毒师”这位诺奖得主的人生无限精彩 “点击化学”能否

发布时间:2019-10-07

  原标题:神似“绝命毒师”,这位诺奖得主的人生无限精彩 “点击化学”能否让他再获诺奖?

  美剧《绝命毒师》塑造了一位安分守己、兢兢业业的高中化学教师身患癌症后铤而走险逐渐堕入深渊的传奇犯罪故事,精彩绝伦的剧情吸引了无数粉丝。当今化学界,有着一位长相神似“绝命毒师”的化学家(当然纯属作者的个人调侃),他曾获得至高无上的诺贝尔化学奖并被知名机构预测有机会凭借另一成果再次荣膺桂冠,他的一生无比精彩,在2018年诺贝尔化学奖颁布之际,谨以此文致敬伟大的化学家——K. Barry Sharpless。

  人的左、右手互为实物与镜像的关系,彼此不能重合,在化学物质中也广泛存在这种特征,我们称之为手性(chirality)。手性是自然界的基本属性,也是生命过程的基本特征,构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子,并且几乎都以单一异构体的形式存在。现如今,化学学科迅猛发展,人们已经认识到手性化合物在医药、农药、食品添加剂、香料、昆虫激素、信息素以及功能材料等方面都发挥着重要作用,手性化合物的需求也日益增大。

  获得单一构型的手性化合物的方法一般可分为:拆分法和手性催化法。前者是在合成外消旋混合物后借助物理、化学或生物的方法对其进行拆分,显然这种方法费时费力,与合成化学的理念相违背;手性催化借助少量手性催化剂将大量潜手性底物转化为具有特定构型的手性纯产物,具有很高的原子经济性,而且在反应的可操作性和易于大规模生产方面也有明显的优势,因此手性催化合成具有非常广阔的应用前景。2001年诺贝尔化学奖授予了在手性催化研究领域杰出的三位科学家,表彰他们在发展催化不对称合成的新方法技术及其应用于工业生产研究领域的开创性贡献。

  烯烃是一种基础且极为重要的高附加值化工原料,通过烯烃氧化制备得到的环氧化合物在人们生产生活中具有广泛用途。1980年,Sharpless和T. Katsuki以烯丙醇作为底物,利用四价钛、光学纯的酒石酸二乙酯(diethyl tartrate,DET)和叔丁基过氧化氢(TBHP)实现了首例烯烃的不对称环氧化(90%ee)。该反应具有条件温和、手性配体易得、底物范围广的优点,一经发现就在合成领域取得广泛应用,例如Dennis P. Curran组在(20R)-homocamptothecin(高喜树碱)的全合成中利用上述方法成功实现分子中E构型双键的不对称环氧化,成为后续多步骤合成及官能团转化的关键步骤。

  除了著名的不对称环氧化反应,Sharpless教授还发展了新颖的不对称双羟化反应、不对称羟胺化反应,这些反应被许多化学家视为在过去几十年里有机合成领域最重要的发现之一。近年来,Sharpless教授还发现了手性催化的环氧化反应中存在的手性放大、手性增量等现象,这些手性研究中的新概念、新方法在理论和实践上都具有重要意义,对研究生命起源中的手性起源问题也有一定的启发意义。

  有机化学家们一直在试图寻找最简单省力且不产生副产物的能够直接将两个或多个官能团化分子“拼接”起来的高效合成方法。尽管Sharpless教授早已成为有机化学领域的泰山北斗,不拘泥于过去成就的他根据上述理念又创造性地提出了“点击化学(ClickChemistry)”概念,经过近些年的逐步发展,“点击化学”已成为当前最具有吸引力的合成理念之一。

  从“点击化学”的名字就能看出,这种反应就像人们点击鼠标一样迅速和简单,这也正是Sharpless教授一直推崇和追求的“简单和有用的化学”。德国化学家Rolf Huisgen发展的1,3-偶极环加成反应(也常被称作Huisgen反应)是合成五元杂环化合物极其重要的方法,反应起初需要在加热条件下进行,得到的产物是1,4-加成和1,5-加成的混合物。2002年Sharpless和Morten Meldal课题组各自独立报道了Cu(I)催化下改进的Huisgen反应,改进后的反应可以在更温和条件下得到1,4-加成的单一产物,机理上也不再属于真正的协同周环过程,因此更常被称作Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC),成为“点击反应”的经典代表。

  “点击化学”的理念重在模仿自然界中的生物合成反应(例如氨基酸组合成蛋白质),它强调以碳-杂原子键而非碳-碳键为合成基础,要求反应具备立体选择性、产率高、副产物无害等特点。现如今“点击化学”在光电功能分子材料、超分子自组装、新药研发和化学生物学等领域都有着广泛用途。例如将糖类和氨基酸结合在一起后利用“点击反应”可以合成大环的产物。2013年,Sharpless教授获得了被誉为“诺贝尔奖风向标”的汤森路透引文桂冠奖,并且被该专业机构预测有望凭借“点击化学”再次问鼎诺贝尔化学奖。

  1941年4月28日Sharpless出生于美国费城,小时候的他特别钟情钓鱼,不过他并不关心钓到多少鱼,也不在意鱼的大小,真正让他感到兴奋的是从水里拖上来一个神秘的、不为人所知的东西。后来,化学实验室成为他唯一能找到这种儿时兴奋劲的地方,他的一生都在探寻不可预知的化学反应表现出的细微迹象。

  1970年,年轻的Sharpless刚刚在麻省理工学院(MIT)谋得一份助理教授职位,香港最快报码现场直播,因为学生实验操作不当,他在没有防护的情况下近距离观察学生的核磁管时发生意外,炸裂的核磁管碎片飞入他的眼中,虽然得到及时救治,他还是不幸失去了一只眼睛。然而这场意外丝毫没有影响Sharpless对于化学的挚爱,他很快又投身于化学事业并将自己“血的教训”分享给后来的化学工作者,实验安全警钟长鸣!

  淡泊名利似乎是杰出科学家共同特点之一,Sharpless教授亦是如此。尽管他几乎囊括了美国乃至世界范围内的所有重要科学奖项,但事实上他是个对名誉头衔不怎么在乎的人。当外界纷纷猜测Sharpless何时会第二次获得诺贝尔化学奖时,美国时间2018年6月20日,因发明不对称催化氧化方法和点击化学,年近八旬的Sharpless教授获得了2019年美国化学会的最高荣誉——普里斯特利奖(Priestley Medal)提名。至于能否“梅开二度”再获诺奖,Sharpless教授一如既往地平静,认为还有其他人的科研成果同样为社会做出了巨大贡献。

  Sharpless教授与中国有着较为深厚的感情,近些年与国内高校和研究机构有着频繁的互动交流,2016年5月他与中科院上海有机所签约成为特聘教授,将在这里建立独立的实验室,开启“点击化学”新的篇章。此外,许多优秀的中国学生在Sharpless教授的悉心指导和培养下逐渐成长为独当一面的化学英才,他们正在各自的研究领域不断发光发热,为有机化学的学科发展贡献力量。在众多青年才俊中值得一提的是董佳家研究员,他现任职于上海有机所的有机氟化学重点实验室。2017年,董佳家与Sharpless教授携手开启了六价硫氟交换(Sulfur(VI) Fluoride Exchange, SuFEx)点击化学的新大门,这一新型点击化学技术显示出巨大应用前景。

  Sharpless教授曾经表示:“点击化学是一个新的连接方式,这次到有机所,也是一个新的连接。”在上海工作的他只按日计算工资,拿着与课题组长相近的研究经费。接下来,他将在上海进一步推进和工业界制药界的合作,把点击化学的成果真正应用于社会,造福民众。

  Sharpless教授曾经说过:“无论我昨天做过什么,到了今天就已经褪去了。”也许,在他的世界里,没有什么比化学本身更有趣和激动人心的了,这位执着的科学家未来将带给我们什么新的惊喜和发现呢,让我们拭目以待。2018年诺贝尔化学奖已经揭晓,对“酶的定向进化”和“肽和抗体的噬菌体展示技术”做出卓越贡献的科学家们我们由衷钦佩,而Sharpless教授无论未来能否再次获奖,他都在化学史上留下了浓墨重彩的一笔。

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